Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度彻底改变

润肺病层面关键性困难重重年度谈到为我们呈现了在基本上的 2018 年中所所取得的关键性困难重重，在这些发表文章中所，该层面的主要科学家揭示了他们挑选的本年度 3-5 项关键性困难重重，摘录了它们的临床研究工作影响，以及对当前和未来会研究工作的影响。

该年度谈到应用软件出版于润肺层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响变异 IF：15.661）上，小编将带您领略润肺病层面前沿困难重重的精彩内容。

1-哮喘的持续性和治疗法

2018 年，哮喘复发的治疗法取得了重大困难重重，显露现了一种一新由药剂师积极支持的降低胰岛素排泄的管理工作步骤，并有证据表明别嘌呤醚可能比非布司他具备能够的心血管安全性。

关键性困难重重：

以药剂师为积极支持的护理可以改善哮喘病人的治果，而且具备效地益效益 1

非布司他在哮喘和心血管癌症病人中所应当谨慎使用 2

IL-1β并不须要性剂康纳霉素可以持续性哮喘复发而不偏离胰岛素排泄水平 3

哮喘的管理工作劝告

编号

举荐异议

1

医疗保健人员须包括医疗保健关的接收者，做好病人教育实习

医疗保健人员使用润肺病学才会胰岛素排泄劝告进行符合规定治疗法，进而包括有效地的哮喘管理工作

解决病人对癌症的相信，并向他们包括有关哮喘的性质、原因、关联、后果和治疗法建议书的接收者

2

风险评估哮喘的轻微某种程度和并发症

哮喘的轻微某种程度可以通过哮喘山下的发挥作用或外科上的崩坍来风险评估

对高血压、糖尿病、慢性消化道癌症、心血管癌症、高血压等共病应当进行筛查和适当治疗法

3

设定胰岛素排泄浓度的目的

一般病人 6u2009mg/dl

哮喘山下哮喘、崩坍性哮喘病人 5 mg/dl

4

开始降排泄治疗法

根据发挥作用的并发症并不须要降低排泄治疗法和起始治疗法的副作用

使用别嘌呤醚作为一线治疗法

非布司他治疗法同时发挥作用心血管癌症的病人并不须要谨慎

确保病人对可能在开始降低排泄治疗法期间频繁发生的哮喘复发有持续性措施，有持续性哮喘复发的行动计划

5

系统对胰岛素排泄和滴定排泄治疗法以达到目的

每月系统对胰岛素排泄，直到达到目的

频繁的随访病人可能有助于坚持治疗法

确保降排泄治疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内细胞内内是 RA 潜在的核酸治疗法除此以外

当今细胞内细胞内内一直是生；也学的前沿，但在基本上的十年中所，我们日渐认识到细胞内生；也能量学在通气免疫反应细胞内功能方面的重要性。2018 年的有助于研究工作已经强调细胞内细胞内内是类润肺病症的潜在治疗法除此以外。

如何通过排泄来调控炎症的呢？下面我们来看类润肺病症 (RA) 中所细胞内细胞内内通气基质和免疫反应细胞内的炎症过程，如下示意图所示。己糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节成上皮细胞内的集滑膜细胞内的波及性。通过琥珀酸受体 GPR91 吸收的琥珀酸游离免疫细胞内的血管生成，通过低氧游离变异 1α(HIF1α) 通气血管内皮生长变异 (VEGF) 生成。单核细胞内会中所灭活皮质醇胺类转移酶 3β(GSK3β) 引致激酶和硫酸磷酸化增大，活性氧生成增大，磷酸化膜电位增大，磷酸化关的膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性困难重重：

成上皮细胞内的集滑膜细胞内超激酶，表述大量己糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其波及表型；阻断 HK2 是一种一新治疗法策略 1

通过琥珀酸受体 GPR91 摄入量的琥珀酸游离免疫细胞内的血管生成表型，通过低氧游离变异 1α依赖性血管内皮生长变异分泌，引致迁移、波及和血管萌芽增大 2

在类润肺性病症和腹腔癌症中所，皮质醇胺类转移酶 3β除此以外依赖性依赖于乙酰体到磷酸化运钙，细胞内会的细胞内内活动增大 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中所风有助于中所有机；也组成员的作用

有系统性癌症（SLE）是多器官性疾病癌症的反映，它是由宿主布署除此以外的过度诱导和对最基本的生命必不可少的免疫反应识别造成。在 2018 年，消化道免疫反应和候选病原体的失调蚕食成为 SLE 中所风有助于中所最前沿的关键性困难重重。

关键性困难重重：

在狼疮易感肠道和有系统性癌症 (SLE) 病人亚群中所，病原体从小肠转移到肝脏，可能驱动细胞内因子关的突变的表述和自身促体的造成 1

对乙酰体 Ro60 的原始病原体共栖相合；也进行免疫反应启动时，可使易感母体造成生理性疾病和癌症关的的性疾病 2

与干燥肉瘤病人相似，SLE 病人消化道病原体多的集性受限；相比之下，这两组成员病人的舌头病原体合组成员有很大差异 3

下面是可能造成 SLE 中所风的致病生；也有助于示意示意图：在健康人群中所，消化道屏障唯存，由多种；也种合组成员的消化道病原体位处动态平衡正常。发生相比的有系统性癌症 (SLE) 可能与消化道病原体多的集性受限和消化道屏障受到破坏有关，从而引致许多不同的病原体关的的免疫反应失调。病原体转移到引流支气管和肝脏可引致芳基烃受体 (AhR) 系统的应当答、I 型细胞内因子 (IFN) 关的突变的表述增大以及自身促体的造成。早期消化道定植形成 B 细胞内库，并且有助于有机；也群；也种的平衡和对涉及性疾病中所风机理的人类自身促原的病原体直向相合；也的敏感性。渗入于病原体直系相合；也可以造成了自身促体（例如乙酰核促原 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 并不须要性剂来冗余治疗法

Wnt 接收机游离除此以外是目前常用骨质疏松症的化学合成细胞内内疗法的目的。2018 年的研究工作揭示了越来越多关于内源性支配 Wnt 关的接收机游离的接收者，包括天然 Wnt 并不须要性有助于和一新化学合成细胞内内接收机通路，可以用来克服当前治疗法带来的挑战。

关键性困难重重：

内源性 Wnt 并不须要性剂在骨中所的升至，这可能是促硬化促原疗法的化学合成细胞内内作用的平台期原因，也可能是促 Dickkopf 关的促原 1 疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 接收机通路可能是一种一新低密度脂促原受体关的促原 5 (LRP5) 独立的化学合成细胞内内除此以外 3

以前相信刚毛氨醚-1-衍生；也是偶联变异，现在可能是促吸收治疗法的除此以外 4

针对经典 Wnt 接收机游离的疗法带来的挑战有很多：针对低密度脂促原受体关的促原 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的促硬化剂治疗法的初始副作用虽然是化学合成细胞内内的，但才会造成了天然 Wnt 并不须要性剂的升至，并在后续有所不同副作用的治疗法中所被变形。随着整整的不长，这种升至并不须要性了治疗法的化学合成细胞内内作用，引致「治疗法平台」。2018 年未确定了包含 Wnt 接收机转导和刚毛氨醚-1-衍生；也接收机除此以外在内的化学合成（或半化学合成）接收机除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 并不须要性剂升至的限制唯不清楚。攻克 Wnt 并不须要性剂升至的其他步骤是阻断多种并不须要性剂或引入无治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能性 JAK 并不须要性剂时代的到来

Janus 转移酶（JAK）并不须要性剂（jakinibs）通过大量细胞内变异核酸下游接收机游离，可有效地治疗法性疾病性癌症和润肺性癌症。现在已经研发显露一新 JAK 并不须要性剂，可以功能性并不须要性母体 JAK 细胞内除此以外，具备越来越窄细胞内变异谱，但这些并不须要性剂与现有并不须要性剂相比如何？

关键性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能性并不须要性剂，在银屑病病症的治疗法中所相比，且无法意想不到的安全性情况 1

非甾体类促炎药无效的强直性脊柱炎病人转用 Filgotinib 相比 2

2 个 III 期临床研究工作试验表明功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效地性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇