基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠促糖原效（Incretin）是一类在食物糖类有机物刺激下，由排泄遗传性细胞会化学合成新陈代谢的血清效，可通过推动β细胞会的糖原岛效新陈代谢、依赖性α细胞会不适当的糖原升糖浆效新陈代谢、持续性十二指肠排空及依赖性食欲等多个间接地参与机体食欲浆数学模改进型调节。

在过往的十年之中，基于肠促糖原效的用药性用药性，还包括糖原高食欲浆效样依赖性 1（GLP-1）特异性依赖性和二依赖性基依赖性酶（DPP-4）依赖性，提高了对 2 改进型糖浆尿病的整体而言管理。现阶段的用药性可选择还包括长效 GLP-1 特异性依赖性、GLP-1 嘌呤和为基础糖原岛效以固定比例复合的融合有效所含以及肺部植入的可长期透析 GLP-1 特异性依赖性的微改进型渗透泵。

预见，口服或排泄 GLP-1 嘌呤有意味著踏入现实。此外，口服促 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 细胞会内烯丙基特异性、核能法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 细胞会内烯丙基胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）现阶段仍在研究工作收尾。

GLP-1 与其它大肠血清效如 YY 依赖性、糖原高食欲浆效、十二指肠泌效、可选择性促糖原岛效（GIP）、肠促糖原酶依赖性、糖原泌效，血管活性肠依赖性（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸依赖性（PACAP）的结合意味著减小 GLP-1 减小食欲浆和身型的畸变。基于肠促糖原效用药性在其它行业的关键技术的持续发展也受到越来越多的关注，如 1 改进型糖浆尿病、糖浆代谢极其、高血压、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性心肌梗塞（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统帕金森氏症出血等方面。

因此，在预见几年基于肠促糖原效的用药性意味著相当集中于 2 改进型糖浆尿病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动卫报系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原效用药性的「前世和今生」

基于肠促糖原效用药性的持续发展是降糖浆新用药性为基础研究工作相当成功且具备代表性的例子。在消化系统研究工作当中注意到，口服和静脉切除后糖原岛效新陈代谢的减小量几乎相同，随后注意到这一现象的诱因是肠促糖原效 GIP 和 GLP-1 的功用。研究工作者化学合成和化学化学合成了这些依赖性血清效并通过静脉切除至 2 改进型糖浆尿病高血压，由此注意到了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 依赖性被确认为提高小分子 GLP-1 的有效性间接地。

今天，有几乎相同类改进型的 DPP-4 依赖性可以运用于，尽管其构件和药性代动力学有所关联，但这些锂的药性效学特性和临床传统意义相似。各种 GLP-1 嘌呤已引入几乎相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价烯丙基脱氧核能糖核能酸以及化学化学合成基于微球的缓效有效所含）。

一般来说，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要高度集当中餐后食欲浆）和长效（24 小时具备活性、主要高度集当中和水食欲浆及减少餐后食欲浆振荡）两种有效所含。几乎相同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 依赖性的特性使得基于肠促糖原岛效的用药性较为个性化。

基于肠促糖原效用药性的发展前景：现阶段并能看到的

GLP-1 特异性依赖性行业最近的持续发展主要集当中在长效有效所含（即每周或来得以致于切除一次）和极其便利的给药性系统及切除琢电子系统。现阶段，各种一周一次 GLP-1 特异性依赖性从未有被购进或处于临床试验收尾。鉴于其用药性窗狭窄，定义为降糖浆优点和大排泄副功用两者之间的连续性，比起既有的锂，预见的长效 GLP-1 特异性依赖性大幅度提高治果而副功用减少或许不太意味著。

其它还包括肺部植入的微改进型渗透泵，并能连续 6 个月或来得以致于释放艾塞那依赖性。另外，有些国际组织有 GLP-1 嘌呤和为基础糖原岛效以固定比例融合的复合剂。这种融合有效所含与个别锂比起优势在于整体而言上能来得好地高度集当中糖浆化血红细胞会内（HbA1c）且较 GLP-1 特异性依赖性单药性用药性恶心副功用显露现率来得低。

与联合开发长效锂/有效所含的持续区域性比起理应，实质性揭示其用药性潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于高度集当中餐后食欲浆也将踏入热点。预见锂的半衰期较短效有效所含来得短仅 1 ~2 h，这些锂意味著作为长效 GLP-1 特异性依赖性或嘌呤对为基础糖原岛效用药性的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个弱点是恶心和呕吐的显露现率来得高。现阶段，一周一次的口服 DPP-4 依赖性也正在研究工作当中。

基于肠促糖原效用药性的发展前景：现阶段还未有看到的

给药性的新间接地

静脉切除 GLP-1 并能几乎使食欲浆恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具备较强的降食欲浆畸变，但皮射仍不能使许多高血压食欲浆恢复正常。经过DPP-4 依赖性用药性，HbA1c

其它给药性工具还包括：排泄有效所含，但肺当中 GLP-1 的局部增殖畸变意味著管制这种工具；口腔或直肠给药性，过往从未有有所揭示，但不太意味著在临床实践当中关键技术的持续发展；GLP-1 直接进入消化系统循环系统（如脊柱或静脉切除）的给药性间接地在预见意味著需实质性揭示。

强化小分子 GLP-1 新陈代谢是预见很多人揭示的思路。现阶段针对排泄 L 细胞会 G 细胞会内烯丙基特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路实际上并能高度集当中食欲浆，但高度集当中食欲浆有效性的锂必要性差。其它可选择还包括糖类预负荷，主要是细胞会内质所含。事实上，节食动显露院小分子 GLP-1 电导率减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激小分子 GLP-1 新陈代谢的理论依据，但是现阶段还未有注意到理想的刺激 L 细胞会新陈代谢 GLP-1 的工具。

可以想象，在预见 50 年，基因用药性意味著降至一个较广的临床关键技术的持续发展效质。通过基因用药性关键技术，糖原高食欲浆效原通过基因用药性关键技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的细胞会意味著会导致小分子 GLP-1 新陈代谢增高。

GIP 特异性依赖性和互补剂

由于其并能强化餐后刺激糖原岛效新陈代谢的生物体功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆用药性。然而，几乎相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型糖浆尿病高血压当中促糖原岛效新陈代谢功用相当显着，甚至有报导 GIP 并能减小糖原高食欲浆效效质。在高食欲浆灵长类动物当中，化学修饰的 GIP 嘌呤具备一定的降食欲浆畸变，但并没有人在 2 改进型糖浆尿病高血压当中顺利进行检测。

同时，在啮齿类灵长类动物当中，GIP 互补剂并能提高糖原岛感性迫使高血压持续发展，但同样地，这类硫化物也都已有在糖浆尿病或高血压高血压当中顺利进行检测。鉴于 GIP 在推动糖原岛效新陈代谢和脂肪沉积方面充分发挥作用部分也就是说的畸变，我们不能毫无疑问 GIP 特异性依赖性或互补剂能充分发挥用药性功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他依赖性类血清效也有降糖浆功用。在灵长类动物当中，酪氨酸糖原高食欲浆效特异性并能提高高血压和糖原岛效抵抗。虽然 GIP 和糖原高食欲浆效在 2 改进型糖浆尿病和高血压高血压当中的临床用药性当中或许并没有人体现显露所需的证据，但在之后的预见这些血清效与 GLP-1 联用意味著踏入一种取而代之用药性思路。通过产生融合依赖性，各种特异性可以复合物酪氨酸或依赖性。如十二指肠泌酸调节效不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸糖原高食欲浆效特异性。融合依赖性的化学合成使用药性对几乎相同特异性的亲和力最优化。

三重依赖性可功运用于 GLP-1、GIP 和糖原高食欲浆效特异性。实际上来说，合组依赖性的功用某种层面不错，然而，由于个体血清效功用的复杂性以及每种依赖性副功用的瞬时，调整融合依赖性构件使身型和食欲浆高度集当中降至最佳优点仍具备一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是临床前研究工作向科学研究工作的过渡到，由于充分发挥作用物种的关联，在消化系统当中需调整与几乎相同特异性亲和力两者之间的连续性以降至最佳优点。

来自排泄的其它用药性用药性内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为不可忽视的具备肠促糖原效功用的血清效，其它排泄来源的有机物也参与了糖浆和光能数学模改进型调节，从而踏入预见的用药性内源性。如源于 L 细胞会的血清效依赖性 YY（PYY）具备较强的依赖性食欲的畸变，意味著为用药性高血压和 2 改进型糖浆尿病提供另外的间接地。也就是说，由十二指肠ε细胞会新陈代谢的生长效，并能推动杀戮。

因此，互补生长效的功用意味著踏入减小身型的有效性思路。其他大肠血清效，如十二指肠泌效、糖原泌效、胆囊收缩效、血管活性肠依赖性以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸依赖性在生物体电导率下可以刺激糖原岛效新陈代谢。因此，实际上这些血清效可以运用于 2 改进型糖浆尿病的用药性。

最近有研究工作暗示，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率减小和食欲浆提高有关，意味著是通过酪氨酸排泄遗传性 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 充分发挥功用。因此，这些特异性也意味著踏入通过减小 GLP-1 的新陈代谢降至用药性旨在的潜在内源性。先前，越来越多的证据暗示排泄菌群的扭曲并能因效糖原岛感性和代谢。因此，调节排泄细菌的组成也意味著踏入预见 2 改进型糖浆尿病的用药性思路。

从节食动手术用药性潜能当中注意到的用药性用药性思路

有大量 2 改进型糖浆尿病高血压通过外科动手术使糖浆尿病缓解，因此，有医生提显露外科动手术可以作为 2 改进型糖浆尿病高血压甚至一些冲动高血压高血压的有利的用药性思路。但考虑到介入用药性围动手术期的死亡率就会、吸收不良及其它并发症，我们相当认为在预见 50 年节食动手术将独自持续发展踏入一种较广关键技术的持续发展用药性大工具。然而，现阶段的节食动手术并能个人兴趣此后的研究工作，即脱氧核糖核酸术后母体的的血清效变化情况的用药性用药性思路。

到现阶段为止，研究工作重点项目在于肠促糖原效 GIP 和 GLP-1。揭示节食动显露院糖浆尿病缓解的机制意味著有助于相符其它潜在的自由派用药性思路的因效。这些机制还包括大肠血清效新陈代谢的扭曲、大排泄吸收和胆汁酸新陈代谢以及排泄菌群的变化。此外，排泄新陈代谢的细胞会因子，如成体细胞会生长因子 19 和 21，意味著酪氨酸节食动显露院食欲浆的提高。运用于药性理学工具找到动手术导致其它因子的变化意味著会实质性试图提高食欲浆和身型。

基于肠促糖原效用药性的必要问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性依赖性）的长期必要性，愈演愈烈糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在就会已经有媒体报道。然而，在这方面资料先前仍辨识显露良好的就会收益比。

基于肠促糖原效用药性的预见结核能病

现阶段，基于肠促糖原效的用药性主要集中于 2 改进型糖浆尿病，但各种研究工作从未有辨识显露这些用药性在其它结核能病方面有较为广阔的发展前景。基于肠促糖原效用药性预见的一个确切结核能病为糖浆耐量损害（IGT）或和水食欲浆损害（IFG）。已经有媒体报道对于高血压和糖浆代谢损害的这群人，GLP-1 特异性依赖性并能预防糖浆尿病的愈演愈烈，用药性时间至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试验提示 DPP-4 依赖性对糖浆代谢紊乱的个体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的传染病，因而也没有人常规的用药性用药性指征，这也是这类这群人用药性用药性的主要阻碍。鉴于糖浆尿病和 IFG/IGT 的定义有所认知，这种较绝对的分类工具在预见需反思。

妊娠期糖浆尿病病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 改进型糖浆尿病的高危这群人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促糖原效用药性当中想得到。

现阶段，高血压的愈演愈烈和流行从未有降至了流行病的层面。GLP-1 特异性依赖性最近在部分国际组织被首肯运用于用药性高血压，此后也有来得多这方面的关键技术的持续发展。GLP-1 特异性依赖性既有的剂量和剂改进型能否减小身型将证明其为高血压的终身用药性工具。这种用药性的潜在有益（长期身型减小、迫使糖浆尿病和糖浆尿病并发症还包括哮喘事件）需在大改进型用药性当中实质性验证。但传染病早期的这群消化系统现显露的有益意味著相当在晚期组织损伤从未有持续发展到不可逆转时显露现。

最近的一些研究工作暗示，可以作为 1 改进型糖浆尿病高血压糖原岛效用药性的特别设计用药性提高高血压食欲浆高度集当中。这种合组用药性在预见 50 年是否并能独自运用于还将取决于在其它方面是否正因如此，如免疫用药性或闭环糖原岛效给药性系统。

基于肠促糖原效用药性的各种哮喘结局的研究工作现阶段正在顺利进行。如果这些研究工作结果辨识有哮喘方面的想得到，即使食欲浆没有人显着关联，基于肠促糖原效的用药性意味著在冠心病用药性当中关键技术的持续发展较广。然而，到现阶段为止已完成的哮喘结局试验未有辨识显露 DPP-4 依赖性有显着的心脏保护功用，部分诱因意味著是研究工作内部设计、病症可选择和试验短时间时间的局限性。长期用药性或 GLP-1 嘌呤是否也体现如此直到现在还尚不明确。

先前，中枢神经系统帕金森氏症出血预见意味著踏入基于肠促糖原效用药性的一个结核能病。大量的研究工作得出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统帕金森氏症传染病的灵长类动物当中病毒学和功能得到提高。最近，也有媒体报道帕金森病高血压的记忆和运动障碍也有所提高，从而提示基于肠促糖原效疗法在这一行业的用药性潜力。

如何实质性提高肠促糖原效行业今后的研究工作？

自 GLP-1 首次确认为糖原岛效促泌剂已过往 30 年。许多中枢神经系统科的接触和用药性工具来自于一些为基础研究工作。然而，有关 GLP-1 较广的生物学畸变当中许多新问题将在预见得到解答。预见 50 年，我们期望看到来得多基于 GLP-1 及相关依赖性特性的用药性工具，随着结核能病的范围扩大而不再仅限于降糖浆用药性，根据高血压的需可选择最佳的用药性工具。过往从未有显露现了许多令人惊叹的结果，预见一些出人意料的注意到意味著极其推动该行业的实质性持续发展。

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显露版人： 杨茜